ยาหลายชนิด เช่น Remdesivir, Galidesivir, Favipiravir , Baricitinib และ Baloxavir กำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกเพื่อใช้ในการรักษาโรคติดเชื้อไวรัสรวมถึงภาวะแทรกซ้อนจาก COVID-19

เอกสารฉบับย่อนี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อนำเสนอแง่มุมทางเคมีของโมเลกุลยาขนาดเล็กสำหรับการประยุกต์ใช้กับโรคไวรัสรวมถึงโควิด-19

สั้นๆ

ปัจจุบัน โรคติดเชื้อไวรัสโคโรน่า 2019 (COVID-19) ได้กลายเป็นการแพร่ระบาดไปทั่วโลก จำนวนผู้ติดเชื้อไวรัสที่ติดต่อได้สูงนี้เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและต่อเนื่อง

อย่างไรก็ตาม จนถึงปัจจุบัน ยังไม่มีการอนุมัติยา วัคซีน หรือโมโนโคลนอลแอนติบอดี้เพื่อรักษาโรคโควิด-19 ยกเว้นบางประเภทที่ใช้ในกรณีฉุกเฉิน

ดังนั้นการพัฒนาวัคซีนที่มีประสิทธิภาพจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง อย่างไรก็ตาม นักวิทยาศาสตร์และนักวิจัยทั่วโลกกำลังทำงานเกี่ยวกับยาต้านไวรัสที่มีอยู่แล้ว ซึ่งสามารถนำมาใช้อีกครั้งเพื่อต่อสู้กับโควิด-19

โมเลกุลยาขนาดเล็กและความสำคัญทางคลินิกที่รายงานในปัจจุบัน ภาพถ่าย: “Gunjan Arora”

ยาตัวแรกที่พิจารณาสำหรับการประเมินคือ Remdesivir ซึ่งแสดงฤทธิ์ในหลอดทดลอง กับ coronavirus หลายสายพันธุ์รวมถึง SAR-CoV-2 ในเซลล์ Vero E6 ที่มีค่า EC 50  และ EC 90  ตามลำดับ คือ 0.77 μM และ 1.76 μM .

ดังนั้นจึงอาจเป็นยาที่มีศักยภาพสำหรับ coronavirus การทดลองทางคลินิกกำลังอยู่ในระหว่างการประเมินทั้งความปลอดภัยและกิจกรรมต้านไวรัสในผู้ป่วยที่มีอาการ COVID-19 เล็กน้อย ปานกลาง และรุนแรง

ยาตัวที่สอง Galidesivir แสดงฤทธิ์ต้านไวรัสในวงกว้างกับไวรัส RNA มากกว่า 20 ตัว และมีความสำคัญอย่างยิ่งในการรักษาไวรัสตระกูลต่างๆ เก้าตระกูล เช่น Flavivirus, Togavirus, Bunyavirus, Arenavirus, Paramyxovirus, Coronavirus, Phylovirus, Orthomyxovirus และ Picornavirus

ปัจจุบันยานี้อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกสำหรับการรักษาโรคไวรัสอีโบลาและไข้เหลือง และยังมีรายงานว่าสามารถต้านไวรัสซิกาได้อีกด้วย

เมื่อพิจารณาถึงการระบาดของการติดเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้กำลังมุ่งเน้นไปที่การปรับตำแหน่ง Galidesivir เพื่อรักษาโรคซาร์ส-CoV-2

ยาตัวที่สามที่กล่าวถึงในซีรีส์นี้คือยาฟาวิพิราเวียร์ กิจกรรมที่มีศักยภาพและมีประสิทธิภาพของฟาวิพิราเวียร์ในการต่อต้านไวรัสไข้หวัดใหญ่อาร์เอ็นเอทำให้ยาฟาวิพิราเวียร์เป็นยาที่มีแนวโน้มดีที่สามารถนำมาใช้สำหรับกรณีการติดเชื้อไวรัสอาร์เอ็นเอที่รักษาไม่ได้โดยเฉพาะ

เมื่อเร็ว ๆ นี้ ฟาวิพิราเวียร์แสดงให้เห็น ผลลัพธ์ ในหลอดทดลองที่ต่อต้าน SAR-CoV-2 ในการศึกษาทางคลินิกเบื้องต้น

ยาตัวที่สี่ Baricitinib เป็นยาที่ได้รับอนุมัติสำหรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

ฤทธิ์ต้านการอักเสบของยานี้ใช้ได้ผลกับการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโควิด-19 โหมดการทำงานและเส้นทางของการสังเคราะห์สีเขียวได้กล่าวถึงโดยละเอียดแล้ว

ยาตัวสุดท้ายคือ Baloxavir ซึ่งเป็นยาที่เพิ่งค้นพบเพื่อรักษาโรคไข้หวัดใหญ่ A หรือ B รวมอยู่ในข้อมูลที่มีอยู่ที่เกี่ยวข้อง

เมื่อเทียบกับยาอื่นๆ ที่สกัดกั้นการปลดปล่อยไวรัสออกจากเซลล์ที่ติดเชื้อ เช่น สารยับยั้ง neuraminidase Baloxavir ยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสไข้หวัดใหญ่โดยหยุดการสังเคราะห์ mRNA

ขั้นตอนการทดสอบยา

กระบวนการพัฒนายาใหม่ ภาพถ่าย: “Wix”

เป็นเวลาหลายทศวรรษที่ผู้คนต้องพึ่งพายาเสพติดเป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้และไม่สามารถถูกแทนที่ได้ ดังนั้นทุกปีจะมีการออกใบอนุญาตให้ใช้ยาใหม่จำนวนมาก

อย่างไรก็ตาม ยาต้องผ่านการทดสอบและวิเคราะห์อย่างเข้มงวดเพื่อให้จำหน่ายได้ทั่วโลกในราคาประหยัด ซึ่งเหมาะสำหรับผู้ป่วยในวัยต่างๆ และสภาวะทางสรีรวิทยา

การทดลองใช้ยารวมถึงการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 โดยใช้อาสาสมัครสุขภาพดี 20-100 คนกลุ่มเล็กๆ เพื่อความปลอดภัย เภสัชวิทยา และประสิทธิภาพ การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 โดยใช้อาสาสมัครผู้ป่วย 100–500 คนเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการให้ยา ช่วงเวลาการให้ยา การวิเคราะห์ความปลอดภัย และรูปแบบการคลอด เช่น ทางปากหรือทางหลอดเลือดดำ การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ใช้จำนวนผู้ป่วย 1,000–5,000 คนในประชากรผู้ป่วยทั่วโลกจำนวนมากในสถานที่ต่าง ๆ ระหว่างประเทศเพื่อรวบรวมข้อมูลความปลอดภัยและประสิทธิภาพที่เพียงพอสำหรับการจดสิทธิบัตรและการออกใบอนุญาต การอนุญาต

เคมีที่อยู่เบื้องหลัง

เรมเดซิเวียร์

โครงสร้างของเรมเดซิเวียร์

Remdesivir (C 27 H 35 N 6 O 8 P) หรือที่รู้จักกันอย่างเป็นทางการว่า GS-5734 เป็นยาต้านไวรัสในวงกว้างสำหรับการวิจัยที่พัฒนาและแนะนำโดย Gilead Sciences ภายใต้ชื่อแบรนด์ Veklury ยาตัวแรกและจนถึงปัจจุบัน ได้รับการอนุมัติ โดย อย . เพื่อรักษา Covid-19 โมเลกุลนี้ถูกแทรกเข้าไปในยีนของไวรัสใหม่ ทำให้ coronaviruses ใหม่ไม่สามารถทำซ้ำได้

เป็นสารตั้งต้นของอะดีโนซีนแอนะล็อกหลัก GS-441524 เป็นสารยับยั้ง RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) ที่ขึ้นกับ RNA ของไวรัส สามารถใช้รักษาการติดเชื้อไวรัส RNA ได้หลากหลาย

ได้แสดงให้เห็นกิจกรรมต่อต้านครอบครัว Coronaviridae (เช่น โรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง coronavirus SARS-CoV), ครอบครัว Paramyxoviridae (เช่น ไวรัส Nipah และ Hendra) และตระกูล Filoviridae (เช่น ไวรัส – การถอน Ebola)

แผนงานการสังเคราะห์ Remdesivir ของ Gilead Sciences

เรมเดซิเวียร์ได้รับการออกแบบมาเพื่อใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสอีโบลาเป็นหลัก อย่างไรก็ตาม เรมเดซิเวียร์ยังมีประสิทธิภาพต่ำในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ดังนั้นจึงยังอยู่ในระยะการวิจัยและพัฒนา (R&D) D)

เมื่อเร็ว ๆ นี้ยาได้รับความสนใจอย่างมากและคาดว่าจะมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซาร์ส-CoV-2

กาลิเดซิเวียร์

โครงสร้างของกาลิเดซิเวียร์

Galidesivir (BCX4430) ได้รับการพัฒนาโดย BioCryst โดยเป็นส่วนหนึ่งของโครงการวิจัยเกี่ยวกับยาต้านไวรัสในวงกว้าง (BSAV) ที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อสังเคราะห์การรักษาไวรัสที่เป็นอันตรายต่อสุขภาพของมนุษย์ในวงกว้างในวงกว้างและแบบฉีดได้สุขภาพของมนุษย์และความมั่นคงของชาติ

นี่คือแอนะล็อกอะดีโนซีนที่ไนโตรเจนที่ตำแหน่ง 7 บนฐานถูกแทนที่ด้วยคาร์บอน และออกซิเจนที่ตำแหน่ง 1 บนวงแหวนไรโบสจะถูกแทนที่ด้วยไนโตรเจน

Galidesivir แสดงฤทธิ์ต้านไวรัสในวงกว้างในการต่อต้านไวรัส RNA มากกว่า 20 ตัว และมีความสำคัญอย่างยิ่งในการรักษาไวรัสตระกูลต่างๆ เก้าตระกูล เช่น flavivirus, togavirus, bunyavirus, arenavirus, paramyxovirus, coronavirus, phylovirus, orthomyxovirus และ picornavirus

สายสังเคราะห์ตรงไปยัง BCX4430 ภายใต้สิทธิบัตรสหรัฐอเมริกาหมายเลข 6458799

ขณะนี้ยาอยู่ในการศึกษาทางคลินิกสำหรับการรักษาโรคไวรัสอีโบลาและไข้เหลือง

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Galidesivir ยังได้รับรายงานว่ามีประสิทธิภาพในรูปแบบการติดเชื้อที่เกิดจากไวรัสซิก้าและฟลาวิไวรัส

ฟาวิพีราเวียร์

โครงสร้างยาฟาวิพีราเวียร์

ฟาวิพิราเวียร์ (ชื่อทางเคมี: 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide) หรือที่รู้จักในชื่อ Avigan เป็นยาต้านไวรัสที่ใช้ pyrazine ที่ค้นพบโดยบริษัทญี่ปุ่น Toyama Chemical Co., Ltd. สำหรับการรักษาไวรัสไข้หวัดใหญ่

ยานี้ถูกสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี 2000 โดย Toyama Chemical (กลุ่ม Fujifilm) และได้รับการอนุมัติสำหรับการใช้ทางการแพทย์ในปี 2014

หลังจากสองปีในปี 2559 ยานี้ได้รับอนุญาตจากบริษัท Zhejiang Hisun Pharmaceutical และในปี 2019 ยานี้ได้กลายเป็นยาสามัญ

พบว่ายาฟาวิพิราเวียร์มีประสิทธิภาพในการต่อต้านไวรัสไข้หวัดใหญ่หลายชนิด ชนิดย่อย และหลายสายพันธุ์ รวมถึงไวรัสที่ดื้อต่อยาต้านไข้หวัดใหญ่ที่มีจำหน่ายทั่วไป

ยานี้ได้รับการพบว่าเป็นตัวยับยั้งการคัดเลือกของ RNA polymerase ที่ขึ้นกับ RND ไวรัส RNA อื่น ๆ อีกมากมายเช่นไวรัสอีโบลา ไวรัสเวสต์ไนล์ ไวรัส Norwalk และไวรัส RNA ไข้เลือดออกร้ายแรง

ดังนั้น ยาฟาวิพิราเวียร์ที่มีฤทธิ์และประสิทธิผลในการต่อต้านไวรัส RNA influenza ทำให้เป็นยาที่มีแนวโน้มดีที่สามารถนำมาใช้สำหรับกรณีพิเศษของการติดเชื้อไวรัสอาร์เอ็นเอที่รักษาไม่ได้

การสังเคราะห์ฟาวิพิราเวียร์ตาม Guo et al. 2019

เมื่อเร็ว ๆ นี้ ฟาวิพิราเวียร์แสดงให้เห็น ผลลัพธ์ ในหลอดทดลอง ที่ได้ผลในการ ต่อต้าน SAR-CoV-2 ในการศึกษาทางคลินิกเบื้องต้น แม้ว่าจะ ต้องใช้ขนาดยา  ที่มีความเข้มข้นสูง (EC 50 = 61.88 ไมโครโมลาร์) ก็ตาม เมื่อเทียบกับ คลอโรค  วินหรือเรมอยซิเวียร์

ในการศึกษาหนึ่ง ฟาวิพิราเวียร์  แสดง ฤทธิ์  ต้านไวรัสในหลอดทดลองน้อยกว่า 50% ในการต่อต้านโควิด-19 ที่ความเข้มข้นสูงถึง 100 มิลลิโมลาร์ และที่ความเข้มข้นทางคลินิกที่ 21 มิลลิโมลาร์ ในผู้ป่วยที่ได้รับยาฟาวิพิราเวียร์ไปแล้ว

เมื่อเร็วๆ นี้ Glenmark Pharmaceuticals เปิดเผยผลลัพธ์อันดับต้นๆ ของยาฟาวิพิราเวียร์สำหรับผู้ป่วยโควิด-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางจากการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ที่ดำเนินการในสถานพยาบาลทั้ง 7 แห่งในอินเดีย

ผลลัพธ์ของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 แสดงให้เห็นวิวัฒนาการเชิงตัวเลขสำหรับจุดสิ้นสุดของประสิทธิภาพหลัก โดยมีการกวาดล้างไวรัสอย่างรวดเร็ว 28.6% ในประชากรทั้งหมด

บาริซิทินิบ

โครงสร้างบาริซิทินิบ

Baricitinib (C 16 H 17 N 7 O 2 S) เป็นยารักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) ในผู้ใหญ่ที่ควบคุมโรคได้ไม่ดีโดยใช้ยา RA ที่เรียกว่า RA ตัวร้ายของ Tumor death factor (TNF)

ชื่อแบรนด์คือ Olumiant ได้รับการทดสอบสำหรับการทดลองระยะที่ 3 เพื่อรักษา COVID-19

คณะกรรมาธิการยุโรปเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) อนุมัติการใช้ Baricitinib ในการรักษา RA ในเดือนกุมภาพันธ์ 2017

Baricitinib ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเดือนพฤษภาคม 2018

น้ำตาลสังเคราะห์ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม

ยาบาลอกซาเวียร์

Baloxavir ( B ) เป็นรูปแบบที่ใช้งานของสารตั้งต้น baloxavir marboxil ( A ) มันถูกแปลงอย่างสมบูรณ์เป็นสารออกฤทธิ์ Baloxavir จากการไฮโดรไลซิสของสารตั้งต้น baloxavir marboxil

Baloxavir ยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสไข้หวัดใหญ่โดยยับยั้งการทำงานของโปรตีน endonuclease (โปรตีนโพลิเมอเรสที่เป็นกรด) ที่จำเป็นสำหรับการจำลองแบบของไวรัส

โครงสร้างของ (A) Baloxavir Marboxil และ (B) Baloxavir

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Baloxavir ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 และการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สองขั้นตอนสำหรับประสิทธิภาพทางคลินิกและความปลอดภัยในการรักษาโรคไข้หวัดใหญ่เฉียบพลันที่ไม่ซับซ้อน

อย่างไรก็ตาม อาการปวดศีรษะ คลื่นไส้ หลอดอาหารอักเสบ หลอดลมอักเสบ และท้องร่วง เป็นผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของ Baloxavir ในการทดลองทางคลินิก

การกระจายปริมาตร (Vd) ของ Baloxavir คือ 1,180 ลิตรและมีโปรตีนประมาณ 93% ที่จับกับโปรตีน ค่าครึ่งชีวิตและการกวาดล้างของ Baloxavir คือ 79.1h และ 10.3 L/h ตามลำดับ

เมแทบอลิซึมของ Baloxavir เกิดขึ้นผ่าน UGT1A3 โดยมีส่วนร่วมเพียงเล็กน้อยของ CYP3A4 นอกจากนี้ การให้ยา Baloxavir maraboxil ที่ติดฉลากกัมมันตภาพรังสีถูกขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก (80.1%) และ 14.7% ในปัสสาวะ ในขณะที่ 3.3% ถูกขับออกมาเป็น Baloxavir

สรุป Baloxavir Marboxil ตาม Okamoto Kazuya 2019

นอกจากนี้ยังมียาที่มีศักยภาพที่ยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและพัฒนาเพื่อต่อสู้กับ COVID-19 คุณสามารถอ่านเพิ่มเติมได้ที่นี่ .

แนวโน้มในอนาคต

ในบทความนี้ ได้มีการทบทวนโมเลกุลยาที่ซับซ้อนที่มีแนวโน้มว่าจะเป็น Remdesivir, Galidesivir,  Favipiravir , Baricitinib และ Baloxavir ที่มีความสำคัญทางคลินิก 5 ตัว

ตามเอกสารที่มีอยู่ ภาพรวมโดยละเอียดของยาแต่ละชนิดถูกนำเสนอในแง่ของประวัติ วิธีการสังเคราะห์ และรูปแบบการดำเนินการ

ผลการศึกษาพบว่ายาทั้งหมดที่อธิบายไว้ได้รับการพิจารณาว่านำกลับมาใช้ใหม่ในการรักษาโรคโควิด-19

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เรมเดซิเวียร์และฟาวิพิราเวียร์แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่ดีในการทดลองทางคลินิก ยาเหล่านี้จับกับ RdRp ของสายพันธุ์ SARS-CoV-2 และยับยั้งการทำงานของไวรัส

ดังนั้นยาเหล่านี้จึงอาจมีประโยชน์ในการรักษา นอกจากนี้ ไม่จำเป็นต้องใช้มาตรการความเป็นพิษ เนื่องจากยาเหล่านี้เคยผ่านการทดสอบสำหรับโรคอื่นๆ แล้ว

อย่างไรก็ตาม เรมเดซิเวียร์ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสอีโบลาเป็นหลัก นอกจากนี้ ผลการรักษาในหลอดทดลองเบื้องต้น  แนะนำว่าต้องใช้ยาฟาวิพิราเวียร์ที่มีความเข้มข้นสูงกว่าเมื่อเทียบกับยาเรเมดิซิเวียร์ในการรักษา SARCoV-2

นอกจากนี้ การทดลองกำลังอยู่ระหว่างการเปลี่ยนตำแหน่ง Galidesivir และ Baricitinib เพื่อรักษาภาวะแทรกซ้อนของ Covid-19 ในผู้ป่วย ในขณะเดียวกัน Baloxavir ได้รับการพัฒนาเพื่อรักษาโรคไข้หวัดใหญ่ประเภทต่างๆ

ยาที่อธิบายไว้แสดง  ฤทธิ์ต้านไวรัส  ที่น่าสนใจแต่ยังต้องมีการปรับเปลี่ยนเพิ่มเติมเพื่อปรับปรุงศักยภาพของยา เพื่อให้ยาตัวเดียวสามารถใช้กับหลายเป้าหมายได้

บทความสิ้นสุดที่นี่ หวังว่ามันจะช่วยคุณได้บ้างในอนาคต ครั้งต่อไปที่มีคนถามเกี่ยวกับหัวข้อนี้ โปรดจำเคมีที่อยู่เบื้องหลังพวกเขา!

ใส่ความเห็น

อีเมลของคุณจะไม่แสดงให้คนอื่นเห็น ช่องข้อมูลจำเป็นถูกทำเครื่องหมาย *